代谢体学于精准医学的新进展

2017年11月11日21:26:43 发表评论

代谢体学(metabolomics)是经由鉴定代谢物(metabolites)来阐述生物新陈代谢系统的学问,人类的代谢体学可用来了解个人化代谢表现型(personalized metabolic phenotyping)。虽然一个人的基因型和印刻于基因的独特疾病因子,能够用于预测她/他,于健康和疾病时,将会在细胞或生化层次上发生的变化;但代谢体剖析(metabolic profiling)则是确实描述出生化学上发生的代谢表现型,而此表现体学(phenome)是个体的特异基因体和环境暴露、微生物互动的综和结果(下图)。

 

代谢体学于精准医学的新进展

 

代谢体学于精准医学的新进展_1

 

代谢体学研究必须用到许多的分析科技,尤其是核磁共振分析仪(nuclear magnetic resonance spectroscopy, NMR)、气相层析质谱仪(gas chromatography mass spectrometry, GC-MS)、液相层析质谱仪(liquid chromatography mass spectrometry, LC-MS) (下表)。

 

代谢体学于精准医学的新进展

 

代谢体学于精准医学的新进展_2

 

越来越多的资料显示,代谢体学可以用于诊断疾病、了解疾病机制、预防疾病发生、发现新颖的药物标靶、设计个人化药物治疗、和监控治疗的过程。在下列两个例子中,我们也可以看到:代谢体学、暴露体学(exposomics) 和人体肠道的微生物体学(microbiomics)在了解疾病机制时都扮演重要角色,而详尽的了解这些机制,有助于我们开发出新颖的疾病预防策略。

 

一、粥状动脉硬化(atherosclerosis)一般认为是源自不良的基因和血中经常有过高的胆固醇含量;但最近Stanley Hazen团队的系列研究显示:粥状动脉硬化和饮食、微生物体学、与一个促使动脉硬化斑(plaque)形成的物质- trimethylamine N-oxide (TMAO) 密切相关,因而他们将TMAO 归属成一种粥状动脉硬化毒素(atherotoxin)。我们饮食中的肉类和磷酸脂质所产生的carnitine, betaine 和choline,会受到肠道细菌分解成trimethylamine (TMA),而TMAO是TMA在肝脏形成的副产物(下图)。Stanley等将TMAO注射进大鼠,会迅速产生动脉硬化斑;人类血液中的高数值TMAO也和心肌梗塞的发生有强烈关联;小鼠肠道的某些细菌品糸与血液中的高TMAO数值相关,反之,另外一些细菌种类则可造成低TMAO数值。最近更发现,经由调控dimethylaniline monooxygenase 3的活性,TMAO还能破坏胆固醇平衡。这些证据综合显示,我们可视TMAO为粥状动脉硬化的一个致病代谢物(disease-causing metabolite)。

 

代谢体学于精准医学的新进展

 

代谢体学于精准医学的新进展_3

 

二、第二型糖尿病和高糖饮食与少运动而造成肥胖有密相关连,但是有些运动得体型很好的人也会发生糖尿病,这些证据显示基因可能扮演某些角色。最近几年内,几个不同研究团队利用代谢体学技术发现氨基酸也是糖尿病的致病因子之一,尤其是血清如果有过高的支链氨基酸(Ile, Leu, Val)、芳香链氨基酸(Phe , Tyr)、和一种较不为人知的氨基酸aminoadipic acid,是发生第二型糖尿病的高风险。血中的这些数值甚至在疾病发生前15年就已经上升,而且这些氨基酸过高与疾病的相关性,要比基因体关联研究(Genome-wide association study, GWAS)所获得的数值更有预测价值。这些氨基酸都特异的作用于mammalian target of rapamycin (mTOR)受体,而和胰岛素一样调控着相同的讯息传递路径(下图)。

 

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