为了拯救被超级细菌包围的年轻女性,科学家们正在寻找杀手级病毒

2017年11月12日17:55:47 发表评论
为了拯救被超级细菌包围的年轻女性,科学家们正在寻找杀手级病毒

马洛里史密斯与匹兹堡大学医学中心的外科医生Jonathan D'Cunha博士。

他本周早些时候从医生处得知:他们曾经尝试过一种接一种的抗生素,但是马洛里史密斯的发烧,寒战和胸闷也变得越来越糟。他们没有选择。

 

不过,她的父亲有一个想法。他想用病毒感染马洛里 - 一个经过精心挑选的病毒,可以杀死已经侵入肺部的细菌。这几乎不是万无一失的,需要联邦政府的特殊紧急情况批准,但可能只是抗生素不能做的。

 

首先,他们需要病毒。马克·史密斯(Mark Smith)从2016年开始阅读过类似的案例。他已经在和相关科学家发邮件了。现在,他让他们继续。

 

第二天,加州大学圣地亚哥分校全球卫生科学副院长Steffanie Strathdee发表了一则奇怪的消息:“ #Phage研究人员!我与一个团队工作得到洋葱伯克霍尔德菌噬菌体治疗25岁老妇与CF其感染失败的所有#antibiotics。我们需要裂解的非溶原性噬菌体来寻找合适的噬菌体匹配。“

 

换句话说,她正在寻找一种噬菌体 - 从字面上来说,这是一种细菌食用者,它将在马洛里的肺部攻击耐抗生素的洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)。它不可能是任何古老的噬菌体。它必须是一种真正能够爆发细菌的病毒,而不是在它们内部平静地偎依一段时间。

 

之前,斯特拉斯蒂曾经是一名噬菌体饲养员。事实上,她的丈夫是史密斯读过的病人。噬菌体疗法和抗生素的组合使他从2016年的昏迷中醒来。之后,其他人开始寻求Strathdee的帮助,让病毒治疗他们的超级细菌。大多数,但不是全部,幸存下来。

 

现在,她应史密斯的要求重新开始了这个过程。

 

对于这个家庭来说,这是一个漫长的道路上的又一次转折。他们曾争取为患有囊性纤维化的马洛里(Mallory)进行肺移植手术,甚至将城市搬迁到可能的程序。发生在九月,似乎进展顺利。她25岁,是一名运动员,很快又重新站起来,混合和管理自己的静脉注射药物。

 

就像收容他们的器官一样,她老肺里的机会性细菌也被送到了焚化炉。但是,其中一些伯克霍尔德菌细菌仍然紧贴在上呼吸道的裂缝中。到十月底,他们已经向下移动到胸部,给她带来了肺炎,并将她送到了急诊室。现在,看起来他们可能会杀了她,除非她的父亲和他招募的临时科学家团队能够找到合适的病毒并及时得到批准。

 

当细菌13年前第一次侵入马洛里的肺部时,这个消息并不像以前那样糟糕。她的母亲黛安·沙德·史密斯(Diane Shader Smith)说:“他们告诉我们,有三条路径:一条是和平共处,一条是直接死亡,一条是十年左右缓慢下降。”

 

细菌已经进入粘液状的粘液中,充满了像Mallory这样的囊性纤维化病人的肺部,但是并没有阻止她做任何事情。她加入比佛利山高中的水球,排球和游泳队,学习生物学,在斯坦福大学打排球,制作关于环境的广播片。她甚至写了一本关于洛杉矶附近充满马鞭草和豆科灌木的城市绿洲的书。

 

但是当她大二的时候,马洛里的肺已经开始恶化了。她需要肺移植手术,但是大多数医院都不会因为胸腔内有细菌而接受手术。他们的膜自然保留了一些类别的抗生素; 他们的酶使其他人丧失了能力。细菌在遇到更多的抗生素的时候可以开发更多的技巧。

 

密歇根大学儿科教授John LiPuma博士说:“他们确实是像坦克一样建造的,他指导一个专门研究洋葱伯克霍尔德菌的实验室和贮藏室。

 

“他们真的是像坦克一样建造的。”

 

马克史密斯知道这一点 他知道细菌使他的女儿移植风险更高,但他也知道,她需要更好的肺部生存。

 

他最终通过电子邮件与哈佛大学生物学家乔治·丘奇(George Church)合作,他把同行评论翻译成遗传密码,实验室正试图复活毛茸茸的猛犸象。史密斯想知道使用猪肺细胞支架在实验室中生长Mallory自己的组织的可能性。这样一来,他想,医生不用担心自己的身体排斥移植的器官,所以不必去抑制自己的免疫系统。

 

教会说,这项技术不会及时准备好,他们最好用噬菌体疗法来对付感染。

 

史密斯开始读这个想法。它涉及寻找特定的病毒,可以劫持细菌染色体,复制和复制,直到微生物爆炸。

 

但是,匹兹堡大学医学中心邀请马洛里进行评估。医院为一些同种肺部感染的囊性纤维化患者进行了肺移植,其中一些存活下来。

 

UPMC囊性纤维化项目的联合主任Joseph Pilewski博士解释说:“我们不能否认像Mallory这样的年轻人有一个长期生存的机会,只是因为她的短期生存机会较低。

 

这个团队是该国唯一一个向Mallory提供移植项目的地方。Pilewski警告说,这是一个高风险的家庭,但另一个选择是死亡。

 

马洛里的肺一停止出血就足以让她上飞机,她和她的母亲就离开了贝弗利山,搬到了匹兹堡,在那里她的父亲很快就会加入他们,这样他们就可以等一双合适的肺。

 

移植的过山车大都把噬菌体排除在家人的头脑之外。有三次干运转,其中马洛里准备手术,但没有结束。两次,有问题的肺是不可行的; 有一次,他们去了别人。

 

9月11日,她终于开始手术​​。她母亲说,新肺是原始的。很快,马洛里正在走路,做物理治疗,制定计划。

 

就在上个周末,在她回到医院住了两周的呼吸管和喂食管之后,她的父亲重新激活了噬菌体的想法。他和他的妻子12个小时在医院和马洛里住院。她白天在那里,他在那里过夜。当他不在肺部时,马克在家里睡觉,照顾狗,为他的法律实践做着工作,为马洛里的案件做了研究。

 

他发现在美国的大部分地方都有监管的障碍,现在正在和一位医生的朋友商量,让他的女儿有可能搬到一个可以更快进入的地方。他曾经听说过,例如在俄勒冈州和华盛顿州,自然疗法被允许使用实验疗法作为最后的手段,如果他们在其他国家获得批准。

 

史密斯回忆说:“如果我们不得不将马洛里移到合法的司法管辖区,那么协议将会是什么呢?“我曾向我的朋友俄勒冈州,华盛顿和格鲁吉亚共和国建议过。”

 

“我们不会输。”马克里的父亲马克·史密斯

 

那时他读到了斯特拉斯蒂的丈夫的案子,他能够得到美国食品药品监督管理局批准的一系列噬菌体菌株的应急调查新药申请,其中一些已经从污水厂中分离出来,拯救他的生命 史密斯通过电子邮件将斯特拉斯蒂和协调这项工作的医生以及任何可能在他们的货架上有病毒的​​科学家邮寄。

 

Strathdee进来了,他们只需要一个医生同意提交一个EIND。这听起来并不简单。

 

黛安·沙德·史密斯(Diane Shader Smith)回忆说:“马克已经向每一位经历过的医生都提到过。“没有人知道这件事。没有人愿意谈论它。”

 

怀疑噬菌体疗法并不罕见。密歇根州立大学的噬菌体研究员Kristin Parent说,这个想法已经存在很长时间了,甚至还有一个辛克莱·刘易斯的小说。她说:“那么,当抗生素出现时,噬菌体就出现了。”

 

它并没有完全消失。这个研究只是隐藏在苏联的实验室里,像一个流亡的作家一样。过去十年来,随着抗生素耐药性已经成为世界性的危机,使用噬菌体的想法在美国变得越来越具有吸引力。然而,这只是主流。

 

Strathdee说:“一直在研究噬菌体用于治疗的人们几乎被嘲笑了。

 

并非所有的噬菌体研究人员都同意这一观点 - 但几乎每个人似乎都同意,在美国,噬菌体疗法很难得到。虽然一些临床试验正在进行中,但这个想法在这里仍然是实验性的,这意味着,像Mallory这样的病人往往只能接触到其他所有潜在治疗失败的病人。

 

部分问题是噬菌体是活的,并继续在体内进化。“有一种化学物质是非常容易控制的。当你有一个活的有机体时,控制力就会减弱,“LiPuma说。“证明安全性和有效性的监管要求相当高”。

 

这个问题不仅仅是监管。科学本身很难。你需要找到完美匹配患者体内细菌菌株的噬菌体。你需要确保免疫系统不会因为外国代理而变得不合时宜。你需要确保病毒不会使病人病情加重。

 

多年前,LiPuma和他的合作者有资金试图弄清楚伯克霍尔德氏菌的噬菌体治疗。它没有泛滥。正如他所说的那样,“这个想法已经存在了很长一段时间,而我们现在还没有这个事实,这告诉我们这样做真的很难。”

 

但史密斯觉得他们别无选择。UPMC囊肿性纤维化项目负责人Pilewski立即回到医院,同意放弃噬菌体治疗,他们开始在全国范围内传播信息,最终在全球范围内爆发。

 

马洛里队将在几天内尝试做其他人花费多年的时间试图弄清楚。

 

为了拯救被超级细菌包围的年轻女性,科学家们正在寻找杀手级病毒

洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)是使马洛里史密斯(Mallory Smith)患病的抗生素抗性细菌。

 

他们所需要做的第一件事就是确定马洛里肺部有多少伯克霍尔德菌。周三,他们收集了一个痰液样本,运到密歇根州的LiPuma实验室,以便对其进行排序。同时,这些微生物被送到了全国各地对Strathdee的呼救作出回应的噬菌体实验室。

 

其中之一是卡洛斯·冈萨雷斯的实验室,在得克萨斯州的A&M。他目前在植物病理学和微生物学系工作,目前正在研究影响葡萄病的一种疾病的治疗方法,但是他在冷藏库中保存了大约350种不同噬菌体的库,这些噬菌体都攻击洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)。

 

他不再收集新的 - “我们的噬菌体大概15年前就停止了,因为我们没有得到资金; 这是什么,“他说-但他的图书馆是在接下来的几天内将被检测对抗马洛里肺部细菌的其中之一。

 

冈萨雷斯的同事们参与了斯特拉迪的丈夫的噬菌体捕获,所以他们知道这次演习。首先,他们接触到任何可能有值得测试的样本的实验室。他们从芬兰的一个研究所得到了一项噬菌体报价。其他科学家提出挖掘含有伯克霍尔德氏菌的土壤集合,看是否有潜伏的噬菌体。有希望的生物可能会在马洛里的细菌进行测试之前跨境运送,以避免在海关造成生物麻烦。

 

到目前为止,至少有300个噬菌体被设定为测试。

 

为此,冈萨雷斯和他的团队等将马洛里的细菌固定在琼脂上,并在37摄氏度下孵化,以模拟人体的温度。他们将在上面吸取噬菌体制剂,然后寻找细菌似乎正在清除的区域。然后,他们会从这些清晰的区域中挑出一些东西。他们将在电子显微镜下检查内部的噬菌体,寻找帮助识别不同亚组的不同种类的尾巴,并提取,测序和注释DNA。

 

这是一个艰苦的过程,但有必要避免注射会伤害马洛里而不是帮助她的病毒。

 

他们不希望噬菌体愉快地占据细菌遗传物质的内部而不杀死细菌。相反,他们想要引起伯克霍尔德血洗的物种:毕竟,对细菌有害的东西对马洛里来说是有好处的。

 

“我们正在干草堆里找针。我们可能会也可能不会找到针。”

 

冈萨雷斯希望他们有时间按照他们惯常的方案,这涉及到更多的测试。他说:“我们正在寻找大海捞针。” “我们可能会也可能不会找到针。这就是为什么我们试图让其他实验室参与,因为他们可能有我没有的噬菌体。“

 

如果其中一个实验室发现任何符合该法案的病毒,他们将被送到马里兰州的美国海军医学研究中心的商业合作伙伴Adaptive Phage Therapeutics,以便将其纯化到FDA标准。这是一个至关重要的步骤:如果噬菌体制剂中仍然残留有细菌碎片,可能会使Mallory进入内毒素休克状态。

 

紧接着是FDA的批准。只有这样,Pilewski的团队才能够将病毒注入Mallory。

 

“需要一天的时间才能将培养物交给LiPuma博士,也许需要一天的时间来确认基因组序列,然后Gonazlez博士和Dennis博士可以开始测试,但这可能需要几天时间,或者也许长达一个星期,“马克·史密斯说。“将噬菌体运送到海军需要一天的时间。海军需要好几天的时间来培养和净化它们,所以时间紧迫,这就是为什么我们真的要依靠人们不去按顺序去做。我们没有一天会失去。“

 

对于斯特拉斯德的丈夫的感染,一些被测试的噬菌体是从水体中新收集的。不过,她希望这些紧急情况不会总是依赖于转发和疯狂的电子邮件链,然后去当地的池塘。这对夫妇现在正在写一本关于这个经历的书,被称为“完美的捕食者:流行病学家的拯救她的丈夫从一个致命的超级臭虫的旅程”。

 

她说:“我的梦想是建立一个开源的噬菌体库。“如果你的噬菌体中已经有噬菌体,就可以对抗新的细菌威胁,而不是每次都要回到像污水这样的东西。

 

Diane Shader Smith喜欢这个想法。她说:“我希望这可以挽救我女儿的生命-但是如果没有,我确定要把这一切都弄清楚,这样可以拯救别人。”

 

她和她的丈夫正忙于在医院照常上班,几乎看不到对方,主要通过电话,电子邮件和短信进行交流。他说:“让我告诉你,困难的转变是在家里的转变。“在医院的转变,你跟马洛里,所以......”

 

现在,他在家的时候,专注于组织文书工作和噬菌体运输,协调测序和培养,统计每个实验的步骤,努力消除浪费的时间。

 

他希望正确的噬菌体在那里被从冰箱里取出,并引入到马洛里的细菌中。他说:“我无法想象一场悲剧比一个孩子的死亡还要重要。” “我们正试图避免这个悲剧。”

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