慢性炎症如何提示免疫细胞平衡促进肝癌

2017年11月18日18:14:38 发表评论
摘要

研究解释了一些类型的癌症免疫治疗的成功,为开发额外的免疫疗法提供了新的目标

慢性炎症如何提示免疫细胞平衡促进肝癌

这是一个细胞毒性T细胞(左)从事癌细胞(圆形细胞,中心)

 

已知慢性炎症驱使许多癌症,特别是肝癌。研究人员早就认为这是因为炎症直接影响癌细胞,刺激它们的分裂并保护它们免于细胞死亡。但加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员现在已经发现,慢性肝脏炎症还通过抑制免疫监视来促进癌症 - 这是一种认为免疫系统抑制癌症发展的天然防御机制。

 

这项研究是11月8日出版自然。

 

“最近在癌症免疫治疗方面的成功 - 以免疫检查点抑制剂和过继性T细胞转移的形式 - 展示了激活的免疫细胞如何根除肿瘤,但直到现在我们还没有充分认识免疫监视或适应性免疫在肿瘤形成中的作用”高级作者Michael Karin博士,加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和病理学特聘教授。“这项研究提供了最强大,最直接的证明,即适应性免疫能够积极预防肝癌。”Karin领导这项研究的第一作者,小组助理教授Shabnam Shalapour博士。

 

该研究小组使用了一种新的肝癌小鼠模型。该模型不是通过工程基因突变人为触发癌症,而是更接近地模仿人类肝癌,因为肿瘤是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一种自然结果,NASH是一种慢性代谢性疾病,导致肝损伤,纤维化和大量细胞突变。卡琳说,NASH与肥胖有关,预计很快会成为美国和其他西方国家肝癌的主要原因。

 

研究人员发现,NASH相关突变激发免疫系统,包括细胞毒性T细胞,识别和攻击新出现的癌细胞。然而,小鼠和人类的慢性肝脏炎症也导致免疫抑制性淋巴细胞的积累,这是两年前首次描述的一种免疫细胞Karin和Shalapour。

 

在这两种免疫细胞之间的争斗中,免疫抑制淋巴细胞获胜 - 他们使用称为PD-L1的分子干扰细胞毒性T细胞。随着T细胞的制动,肝肿瘤在长期发炎的小鼠体内形成并生长。

 

在缺乏抗肿瘤细胞毒性T细胞的小鼠中,15只小鼠中的27%在6个月时具有大的肝肿瘤。在同一点上,保留细胞毒性T细胞的小鼠没有肿瘤。同样,即使在11个月时,没有免疫抑制性淋巴细胞的小鼠几乎没有任何肿瘤,可能是因为它们不存在仅留下细胞毒性T细胞来完成其肿瘤作用。

 

卡琳说:“PD-L1允许免疫抑制淋巴细胞抑制细胞毒性T细胞,但也是它们的”致命弱点“,Karin也是线粒体和代谢疾病的Ben和Wanda Hildyard主席。

 

当研究人员用药物或通过基因工程抑制PD-L1时,免疫抑制性血浆细胞被从肝脏中消除,细胞毒性T细胞被重新激活并清除肿瘤。

 

Karin说:“这些发现为阻断PD-L1受体的所谓抗PD-1药物引起肝癌退化的显着能力提供了解释。“这类药物的第一个成员最近被批准用于治疗晚期肝癌。”

 

Karin,Shalapour和团队正在研究如何将免疫抑制性淋巴细胞招募到肝脏。这些信息可能会揭示干扰这些细胞的募集或生成的方法,这可能为肝癌的预防或早期治疗提供新的手段。

 

肝癌是全球癌症死亡的第二大原因。肝癌是由乙肝或丙肝,酒精消耗,非酒精性脂肪肝(NAFLD)或NASH驱动的慢性肝炎引起的。目前唯一可用的治疗方法是手术切除或消融肿瘤。

 

研究合着者还包括:Ingmar N. Bastian,Alexander A. Aksenov,Alison F. Vrbanac,李卫华,Andres Perkins,Zhenyu Zhong,Debanjan Dhar,Jose A. Navas-Molina,徐军,Rohit Loomba,Pieter C.杜尔斯坦,罗布·奈特,克里斯托弗·本纳,加州大学圣地亚哥分校; 林学佳,加州大学圣地亚哥分校和暨南大学; 纽卡斯尔大学Quentin M. Anstee教授John Brain; 阿德莱德大学Alastair D. Burt; 松谷高史,创世纪公司成立; Michael Downes,Ruth T. Yu,Ronald M. Evans,Salk生物研究所。

 

本研究部分由国立卫生研究院(R01AI043477),超级基金研究计划(P42ES010337),欧盟Horizo​​n2020框架计划,纽卡斯尔NIHR生物医学研究中心,加州大学圣地亚哥分校微生物创新中心,Irvington-CRI,PCF青年研究者奖,SCRC,ALF肝学者奖。

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