阿尔茨海默氏Tau蛋白与细胞膜相互作用并形成毒性复合物

阿尔茨海默病患者的大脑中含有神经元内特征性的缠结。当一种叫做Tau的蛋白质聚合成扭曲的原纤维时，这些缠结就形成了。结果，神经元的运输系统解体，必需的营养素不能通过，细胞开始死亡，影响大脑的功能，导致疾病的症状。

鉴于其在阿尔茨海默病的病理学中的作用，Tau蛋白已被广泛研究。由于最近有一些淀粉样蛋白靶向治疗失败的临床试验，Tau已经成为阿尔茨海默病最积极追求的治疗靶点之一。然而，关于Tau如何在大脑中传播并杀死神经元的问题依然存在。已经显示细胞膜在调节Tau的聚集特性和生理功能方面发挥作用，但是我们仍然不了解Tau和脂质膜之间的相互作用如何导致阿尔茨海默病中看到的神经元的损失。

现在，洛桑联邦理工学院的Hilal Lashuel实验室与洛克菲勒大学的Thomas Walz实验室合作，发现个别的Tau蛋白与神经细胞膜相互作用并破坏细胞膜。这种破坏引起高度稳定的由几种Tau蛋白质组成的复合物以及来自膜的脂肪分子（磷脂）。

随后的研究表明，与蛋白质的原纤维形式相比，蛋白质/磷脂复合物更容易被神经元摄取，并在体外在海马的原代神经元中诱导毒性。海马是处理记忆的地方，海马神经元的损失是阿尔茨海默病的典型症状。用作为Tau病理构象检测标准的抗体（MC-1）检测复合物，意味着它们具有蛋白质病理形式的一些特征。

博士生Nadine Ait Bouziad说：“我们的目标是确定推动Tau与膜相互作用的顺序和结构因素以及这些复合物的形成，以便我们制定干预其形成和阻止其毒性的策略研究。

研究人员与纽约威尔康奈尔医学院的David Eliezer教授合作，利用核磁共振技术（NMR）深入了解核心区域Tau的结构。这表明核心由两个小肽组成，每个只有六个氨基酸长。这些肽被称为PHF6 *和PHF6，它们在驱动Tau聚集和组装成原纤维方面发挥重要作用。它们的存在将蛋白质/磷脂复合物与阿尔茨海默病的发展联系起来。

根据他们的发现，研究人员能够产生突变的Tau蛋白。引入的突变破坏了Tau与细胞膜相互作用的能力，但是却没有干扰其形成原纤维的能力。这背后的想法是，这样的突变可以用来解耦这两个过程，这将使研究人员能够调查这些膜相互作用对Tau在原代神经元文化中的功能，聚集和毒性的影响。如果我们要开发有效的治疗方法来抵消它们的毒性，这将是获得头痛缠结如何形成的更清晰图像的第一步。

Hilal Lashuel说：“我们的研究结果指向了Tau蛋白/磷脂复合物的一种新形式，它可能是调节Tau结构，寡聚化作用，毒性以及神经元之间和内部的正常和异常运输的膜依赖性机制的一部分。“通过开发使我们能够检测，破坏和/或靶向这些复合物的工具，我们希望找到抑制阿尔茨海默氏脑中Tau聚集，毒性和病理学传播的新策略。